引言

• 目的：改善英国骨肿瘤患者护理质量，支持关键管理决策
• 适用范围：所有类型原发性恶性骨肿瘤（PMBT），包括骨巨细胞瘤（GCTB）
• 方法：参考多份指南及2010 - 2023年文献，成员达成共识并审核

发病率与流行病学

• 发病率：占所有癌症的0.2%，欧洲年发病率约8.5/百万
• 不同人群特征：儿童常见骨肉瘤和尤因肉瘤；成人40岁以上转移癌和造血系统恶性肿瘤常见；软骨肉瘤多见于老年人
• 生存率差异：英国和爱尔兰5年生存率低于北欧和中欧

骨肉瘤分类

• 软骨肉瘤：30 - 60岁常见，区分良性和低度恶性难，有中央非典型软骨肿瘤等类型，有继发周边和中央软骨肉瘤
• 骨肉瘤：儿童和青少年常见，男性和黑人稍多，有高低不同分级，多起于四肢长骨干骺端，有相关危险因素
• 尤因肉瘤：儿童和青少年常见，男性多，常见于长骨等部位，有特定基因重排
• 其他类型：包括EWSR1:非ETS融合的圆形细胞肉瘤等多种类型，各有特点

表现与转诊

• 症状：常见疼痛、肿块或肿胀，可能有病理骨折等，夜间骨痛需进一步检查
• 评估：全面病史、临床检查、X线检查，异常需进一步检查，正常X线不能排除PMBT
• 转诊：40岁以下疑似患者紧急转诊，40岁以上先检查排除转移癌，确诊孤立骨病变患者转诊排除PMBT，活检前转诊

检查

• 影像学：患者需双平面X线、局部MRI，CT辅助诊断，确诊患者需分期检查，全身成像用于特定肉瘤
• 分期系统：使用Enneking系统和TNM系统
• 实验室检查：血沉、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶有预后价值
• 其他评估：化疗前评估肾功能、心脏功能等，生育年龄患者考虑生育保存
• 活检：在骨肉瘤中心进行，遵循相关原则，样本多项检测，专家病理评估，活检部位标记，考虑转移灶活检
• 病理：报告需符合相关指导，记录肿瘤信息，使用WHO标准和编码
• 分子遗传学和病理：组织库用于研究，患者可进行全基因组测序，尤因肉瘤需分子遗传学确认
• 诊断确认：疑似患者诊断和管理在MDT讨论

管理概述

• 团队与人员：患者有关键工作人员和专业MDT，儿童等在相关MDT讨论，MDT满足标准并收集数据
• 化疗：用于多数骨肉瘤等，通常新辅助、局部治疗、辅助化疗顺序，降低远处复发率
• 手术：通常是治愈关键，多学科计划，MDT决定手术时机和方式，切除肿瘤并考虑重建，复杂手术需多学科团队，复发或转移手术MDT讨论
• 放疗：尤因肉瘤可作为多种治疗方式，其他肉瘤选择性使用，粒子治疗有优势，有姑息作用
• 病理性骨折处理：固定和止痛，化疗后可能愈合，截肢或放疗视情况
• 肺转移瘤切除术：适用于寡转移疾病，多种手术方式，预后与多种因素有关

特定治疗

软骨肉瘤

• 诊断：需骨肉瘤多学科团队（MDT）讨论
• 手术：多数首选手术，不同情况手术方式不同，考虑预后因素；广泛切除边缘是主要治疗方法
• 放疗：用于不可切除、切缘问题和姑息治疗，粒子治疗有帮助；用于不可切除疾病或姑息治疗
• 化疗：间叶性软骨肉瘤可考虑化疗，去分化软骨肉瘤化疗作用不明确；在间充质和去分化亚型中作用有限
• 复发和转移：局部复发广泛切除，转移疾病手术或消融，化疗有限，有临床试验新方法

骨肉瘤

定义与分类

• 传统骨肉瘤
• 低级别中央、骨旁和骨膜骨肉瘤
• 颅面骨肉瘤
• 转移性骨肉瘤
• 复发性骨肉瘤

流行病学/预后因素

• 预后不良因素：就诊时有可检测到的转移、轴向或近端肢体部位、肿瘤体积大、血清碱性磷酸酶或乳酸脱氢酶升高、年龄较大、高体重指数、术前化疗组织学反应差和病理性骨折等
• 分子预后生物标志物：如循环游离DNA和循环肿瘤DNA、微小RNA和其他小RNA、特定循环蛋白、蛋白质组和转录组学特征等，但在标准治疗中的作用尚未确立

诊断

• 需骨肉瘤MDT讨论

治疗

• 低级别中央、骨旁和骨膜骨肉瘤：手术完全切除，组织学显示高级别区域时可考虑化疗，但证据有限
• 颅面骨肉瘤：需转诊至骨肉瘤MDT，化疗作用不明确但为标准治疗选择，18FDG PET评估新辅助化疗反应更可靠，手术不可行或会导致严重并发症时可考虑放疗
• 转移性疾病：可行手术切除所有病灶时，治疗方案同非转移性骨肉瘤；不可手术时，需平衡治疗强度、毒性与生活质量
• 复发性疾病：能完全手术清除时应手术切除，完全切除肺转移灶可延长生存期；无标准二线化疗方案，伊立替康和依托泊苷反应率高，多靶点酪氨酸激酶抑制剂有单药活性，吉西他滨和多西他赛及口服依托泊苷可有效姑息治疗，放疗可缓解不可手术部位症状
• 高级别骨肉瘤
  • 治愈性治疗：包括新辅助化疗、手术切除和辅助化疗，通常需6 - 9个月，联合治疗可提高生存率
  • 新辅助治疗优势：快速改善症状、早期治疗微转移灶、便于切除反应性肿瘤、为手术规划争取时间、提供组织学反应预后信息
  • 化疗方案：40岁以下患者常用多药联合MAP方案；40岁以上或不能耐受大剂量甲氨蝶呤患者，不含甲氨蝶呤方案可能有效，AP单独使用也是合适治疗
  • 手术目标：完全切除肿瘤，尽可能保留功能；肢体挽救手术适用于大多数肢体肿瘤；化疗后组织学坏死率高时，可考虑较近手术边缘；化疗反应差且边缘接近或阳性时，截肢是否改善生存不明确
  • 辅助化疗：优于单纯手术，长期随访显示有显著生存获益；辅助方案可与新辅助相同或修改，但理想方案和治疗持续时间未明确
  • 其他治疗：造血生长因子增加剂量强度未持续改善生存；预防性抗生素用于中性粒细胞减少性败血症风险患者；肢体骨肉瘤完全切除后不常规推荐辅助放疗，不可手术轴向原发性骨肉瘤或局部复发风险高患者可考虑放疗
• 系统治疗
  • 一线治疗：<40岁：多柔比星、顺铂、甲氨蝶呤（MAP）±米伐木肽；>40岁或不耐受甲氨蝶呤：多柔比星和顺铂
  • 后续治疗选择：异环磷酰胺和依托泊苷、酪氨酸激酶抑制剂、吉西他滨和多西他赛、口服依托泊苷等
• 手术治疗
  • 目的：完整切除肿瘤，尽可能保留功能
  • 保肢手术：多数肢体肿瘤可行，需足够手术切缘
  • 手术切缘：化疗后组织坏死率>90%，可考虑较近切缘；化疗反应差且切缘近或阳性，截肢能否提高生存不明确
• 放疗：完整切除的肢体骨肉瘤不常规推荐；无法手术的轴向原发骨肉瘤或局部复发风险高且无法进一步手术的患者可考虑

尤因肉瘤

定义与分类

• 局限性疾病
• 转移性疾病
• 复发性疾病

流行病学/预后因素

• 预后因素：轴向位置、肿瘤体积大、血清乳酸脱氢酶升高、年龄>15岁、术前化疗组织学反应差、局部治疗未手术或手术不彻底

诊断

• 需骨肉瘤MDT讨论

治疗

• 系统治疗
  • 一线治疗：压缩VDC/IE方案；以化疗全身治疗为标准，VDC/IE方案优于VIDE
  • 二线治疗：高剂量异环磷酰胺、环磷酰胺和拓扑替康、伊立替康和替莫唑胺等
  • 三线及其他治疗：多种药物组合及MTKIs等
• 局部治疗
  • 手术：完整切除原发肿瘤可提供最佳局部控制，但不总是可行
  • 放疗：化疗反应差、手术切缘不足、肿瘤大或位于高危区域等情况，可在手术基础上加用；可术前、术后或作为确定性治疗；需放疗时可术前、术后或作为确定性治疗
• 局限性疾病
  • 治疗方案：通常包括新辅助诱导化疗、局部治疗和巩固治疗，常用药物有长春新碱、多柔比星、环磷酰胺、异环磷酰胺和依托泊苷
  • 局部治疗：手术完全切除原发肿瘤可提供最佳局部控制，但不总是可行；化疗反应差、手术边缘不足、肿瘤大或位于高危区域时，放疗应与手术联合；放疗可在术前、术后或作为确定性治疗
• 转移性疾病
  • 全身治疗：与局限性疾病相似，标准治疗为间隔压缩VDC/IE化疗；肺转移患者，VDC/IE化疗后疾病未进展时可进行全肺照射
  • 放疗：骨转移放疗可缓解症状和局部控制，立体定向体部放疗局部控制率高但毒性大
• 复发性疾病
  • 预后差，诊断后复发超过2年且孤立原发肿瘤复发患者预后较好
  • 治疗：多种化疗方案用于复发疾病，但证据不足；高剂量化疗联合自体干细胞救援有争议；放疗和/或手术可缓解局部症状；多靶点酪氨酸激酶抑制剂有前景；建议患者参与临床试验
• 关键建议：局部治疗决策复杂，需MDT充分讨论，推荐在英国国家尤因多学科团队会议上报告；根治性治疗原发肿瘤时，应通过手术、放疗或两者结合处理化疗前受累的所有结构；新诊断和复发患者应考虑参加临床试验

其他圆形细胞肉瘤

• 包括BCOR改变和CIC重排肿瘤；包括EWSR1:非ETS融合的圆形细胞肉瘤等多种类型，各有特点
• 治疗：考虑化疗联合治疗，常用尤因肉瘤方案；化疗联合治疗可考虑，但最佳治疗未定义，常用尤因肉瘤方案治疗
• 预后：BCOR改变肉瘤与尤因肉瘤相当；CIC重排肉瘤预后差，复发无有效治疗；BCOR改变肉瘤患者预后与尤因肉瘤相当，CIC重排肉瘤患者生存率低
• 建议：可行时参加临床试验

脊索瘤

诊断/评估

• 需在有经验的专科中心评估；在有脊索瘤管理经验的专科中心进行

治疗

• 手术：整块切除，切缘1mm以上；骶骨S4神经根以下肿瘤推荐手术；颅底或颈椎肿瘤尽量完整切除，保留神经功能；技术可行且患者接受手术后遗症时，整块切除边缘1mm以上是推荐治疗；骶骨肿瘤累及S4神经根或以下时手术治疗，以上部位手术需与其他治疗结合讨论；颅底或颈椎肿瘤应尽可能完全切除，保留神经功能和生活质量
• 放疗：手术切缘阳性或近切缘，术后高剂量放疗有益；质子束治疗或碳离子放疗是有前景的替代方案；手术边缘阳性或接近时，高剂量辅助放疗有益；质子束治疗或碳离子放疗是有前景的替代方案，尤其适用于高骶骨肿瘤
• 转移和复发治疗：转移少见，局部复发常见且难治愈，可采用手术、放疗和系统治疗；寡转移可考虑局部治疗；局部复发治疗包括手术、放疗和/或全身治疗；寡转移疾病可考虑局部治疗
• 系统治疗：晚期/转移性疾病无标准治疗，伊马替尼常用但证据有限，表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂和免疫检查点抑制剂有潜在益处；晚期/转移性疾病无标准全身治疗，伊马替尼常用但证据有限，表皮生长因子受体抑制剂和免疫检查点抑制剂有潜在益处，需更多证据

其他高级别恶性骨肉瘤

• 包括骨未分化多形性肉瘤和骨梭形细胞肉瘤，诊断需排除其他疾病；包括骨未分化多形性肉瘤和骨梭形细胞肉瘤，预后和治疗方案与骨肉瘤相似；牙釉质瘤多为低级别，高级别区域可能需要全身治疗，首选治疗为完全切除
• 预后和治疗与骨肉瘤相似

骨巨细胞瘤（GCTB）

诊断

• 需骨肉瘤MDT管理，排除甲状旁腺功能亢进棕色瘤

治疗

• 手术：可切除GCTB首选，整块切除复发率低于病灶内刮除，但刮除保留功能多；可使用手术辅助剂提高局部控制率；可切除骨巨细胞瘤首选手术治疗，整块切除复发率低于病灶内刮除，刮除通常保留更多功能，手术辅助剂可改善局部控制
• 地诺单抗：手术不可行、并发症多或有转移患者使用；术前使用可固化软组织成分，便于手术切除和降低复发风险；但使用后刮除困难，复发风险高；用于手术不可行或并发症严重患者、有转移患者，术前使用可固化软组织成分，便于手术切除和降低复发风险，但刮除后局部复发风险高，用药后通常首选完全切除；有显著副作用，多数肿瘤停药后复发，不可手术肿瘤可能需终身治疗
• 放疗：历史上用于手术并发症多或切缘难以保证的情况，局部控制率约80%；历史上用于手术并发症严重或难以获得足够边缘患者，局部控制率接近80%，但预处理患者控制率较低
• 化疗：不可切除的晚期GCTB对地诺单抗无反应时使用，但非标准治疗；不可切除晚期骨巨细胞瘤对地诺单抗无反应时使用，但无随机临床试验，不是标准治疗
• 转移性疾病治疗：可能需终身使用地诺单抗，稳定患者可延长给药间隔；通常不进行肺转移手术
• 恶性骨巨细胞瘤：患者不能从地诺单抗获益，应考虑按照骨肉瘤和其他高级别原发性恶性骨肿瘤方案进行联合细胞毒性化疗

随访与生存

随访目的

• 检测局部和全身复发
• 管理放化疗长期毒性和手术并发症

随访方案

• 频率：治疗后前3年每2 - 4个月一次，第4 - 5年每6个月一次，之后每年一次；高级别肿瘤治疗后前3年每2 - 4个月随访一次，第4和5年每6个月一次，此后每年一次；低级别肉瘤每年进行胸部监测至5年，中级别肉瘤前2年每3个月一次，然后每年至10年，高级别肉瘤前2年每3个月一次，2 - 5年每6个月一次，5 - 10年每年一次；低级别骨肉瘤随访频率可降低
• 检查项目：临床检查、局部和胸部影像学检查；所有肉瘤病例标准随访为胸部X线、局部X线和临床复查；临床随访包括原发肿瘤部位体格检查、功能结果评估和重建并发症评估，以及局部和胸部影像学检查
• 特殊情况：骶部脊索瘤和其他有隐匿局部复发风险部位可定期行MRI检查；脊索瘤和盆腔软骨肉瘤切除后高危患者建议定期进行局部MRI检查

长期影响监测

• 放化疗长期毒性和并发症
• 继发性癌症
• 遗传易感综合征相关癌症监测
• 评估化疗和放疗的长期毒性以及化疗相关并发症；监测晚期效应，根据治疗情况结合现有晚期效应服务进行；骨肉瘤幸存者可能发生继发性癌症，如急性髓系白血病；英国对所有肉瘤患者进行全基因组测序，预计会增加识别出病理性胚系癌症易感综合征患者比例，相关患者应遵循适当癌症监测计划

关键推荐

• 治疗结束时，应告知患者局部和全身复发风险
• 患者应能获得治疗后期影响相关服务，包括放化疗、手术和社会心理支持
• 所有肉瘤病例标准随访包括胸部X线、局部X线和临床检查
• 骶骨脊索瘤和其他有隐匿局部复发风险部位可定期考虑局部MRI检查
• 治疗结束时，患者应了解局部和全身复发风险
• 患者应获得治疗晚期效应服务，包括化疗、放疗、手术和心理社会支持

关键建议

• 骨肉瘤治疗需在骨肉瘤MDT专家护理下进行放化疗与手术
  • 推荐患者参加相关临床试验
  • 40岁以下一线标准治疗为MAP化疗
  • 30岁以下无转移患者术后可使用米伐木肽
  • 可行时，原发肿瘤应切缘阴性切除
  • 术后不常规推荐辅助放疗
  • 考虑化疗反应与手术切缘判断手术切除是否充分
  • 无法手术切除时，可用放疗控制局部肿瘤
  • 可行时，切除肺转移灶可延长生存
  • 复发性疾病可行时应切除，放化疗和多靶点酪氨酸激酶抑制剂（MTKIs）可能有效
• 所有肉瘤病例标准随访为胸部X线、局部X线和临床复查
• 骶部脊索瘤和其他有隐匿局部复发风险部位可定期行MRI检查
• 治疗结束时，应告知患者局部和全身复发风险
• 患者应能获得治疗后期影响相关服务，包括放化疗、手术和社会心理支持
• 治疗在骨肉瘤MDT专家指导下进行，包括化疗和手术
• 告知患者相关临床试验并支持其参与
• 40岁以下患者一线标准治疗为MAP化疗，30岁以下无转移患者术后可使用米法木肽
• 可行时，原发肿瘤应切除且手术边缘阴性，术后不常规推荐辅助放疗
• 手术切除不可行时，放疗用于局部肿瘤控制
• 可行时，切除肺转移灶可延长生存
• 复发性疾病可行时应切除，化疗和多靶点酪氨酸激酶抑制剂可能有作用